CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Sumilar, 5 mg + 5 mg, kapsułki, twardeSumilar, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twardeSumilar, 10 mg + 5 mg, kapsułki, twardeSumilar, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

Sumilar, 5 mg + 5 mg, kapsułki, twarde: każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu oraz 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Sumilar, 5 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: każda kapsułka twarda zawiera 5 mg ramiprylu oraz 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Sumilar, 10 mg + 5 mg, kapsułki, twarde: każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu oraz 5 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Sumilar, 10 mg + 10 mg, kapsułki, twarde: każda kapsułka twarda zawiera 10 mg ramiprylu oraz 10 mg amlodypiny (w postaci amlodypiny bezylanu).

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Kapsułka, twarda

Sumilar, 5 mg + 5 mg: twarde, żelatynowe, jasnoniebieskie kapsułki wypełnione białym lub prawiebiałym proszkiem lub lekko sprasowanym aglomeratem; rozmiar kapsułki – Nr 3.

Sumilar, 5 mg + 10 mg: twarde, żelatynowe kapsułki z białym korpusem i niebieskim wieczkiemwypełnione białym lub prawie białym proszkiem lub lekko sprasowanym aglomeratem;rozmiar kapsułki – Nr 1.

Sumilar, 10 mg + 5 mg: twarde, żelatynowe, białe kapsułki wypełnione białym lub prawie białymproszkiem lub lekko sprasowanym aglomeratem; rozmiar kapsułki – Nr 1.

Sumilar, 10 mg + 10 mg: twarde, żelatynowe, niebieskie kapsułki wypełnione białym lub prawiebiałym proszkiem lub lekko sprasowanym aglomeratem; rozmiar kapsułki – Nr 1.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1 Wskazania do stosowania

Sumilar jest wskazany w leczeniu zastępczym nadciśnienia tętniczego u dorosłych pacjentów, uktórych uzyskano odpowiednią kontrolę ciśnienia podczas jednoczesnego stosowania poszczególnychsubstancji czynnych w takich samych dawkach jak w tym produkcie złożonym, ale w oddzielnychproduktach.

1

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli

Zalecana dawka dobowa to jedna kapsułka o określonej mocy.

Produkt leczniczy złożony nie jest odpowiedni do rozpoczynania leczenia. Dawkę poszczególnychsubstancji czynnych należy dostosować oddzielnie, w zależności od stanu pacjenta i uzyskiwanychwartości ciśnienia tętniczego.

Jeśli konieczna okaże się zmiana dawkowania, należy indywidualnie dostosować dawkę amlodypinyi ramiprylu, a po określeniu nowych dawek można zastosować produkt Sumilar w odpowiedniejmocy.

Maksymalna dawka dobowa wynosi jedną kapsułkę o mocy 10 mg + 10 mg.

Pacjenci leczeni diuretykami

Zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów ze względu na możliwość utraty płynów i (lub)elektrolitów. Należy monitorować czynność nerek oraz stężenie potasu w surowicy (patrz punkty 4.3,

4.4, 4.5 i 5.1).

Szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby leczenie ramiprylem można rozpocząć wyłącznie podścisłą kontrolą lekarza, a maksymalna dawka ramiprylu wynosi 2,5 mg na dobę. Produktu Sumilar nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W celu określenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniamiczynności nerek, dawkę ramiprylu i amlodypiny należy dostosowywać oddzielnie (szczegółowy opisustalania dawek – patrz Charakterystyki Produktów Leczniczych dla produktów zawierającychpojedyncze substancje czynne). Sumilar jest zalecany wyłącznie u pacjentów, u których podczasustalania dawki podtrzymującej ramiprylu optymalna okazała się dawka nie mniejsza niż 5 mg.Dobową dawkę ramiprylu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy określić na podstawieklirensu kreatyniny:

- klirens kreatyniny >60 ml/min - nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej (2,5 mg na dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 10 mg;

- klirens kreatyniny 30-60 ml/min - nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej (2,5 mg na dobę); maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg;

- klirens kreatyniny 10 - <30 ml/min - dawka początkowa to 1,25 mg, a maksymalna dawka

dobowa wynosi 5 mg;

- pacjenci z nadciśnieniem tętniczym poddawani dializoterapii - ramipryl ulega dializie w małym stopniu; dawka początkowa wynosi 1,25 mg na dobę, a maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg; produkt leczniczy należy podawać kilka godzin po zakończeniu dializy.

Amlodypina nie ulega dializie, dlatego też należy zachować ostrożność stosując ją u pacjentów poddawanych dializoterapii (patrz punkt 4.4).

W trakcie leczenia produktem leczniczym Sumilar należy kontrolować czynność nerek i stężeniepotasu w surowicy. W przypadku pogorszenia czynności nerek, podawanie produktu Sumilar należyprzerwać, a wchodzące w jego skład substancje czynne podawać w odpowiednio dostosowanychdawkach.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkę produktu złożonego należy określić po rozpoczęciu leczenia mniejszymi niż zazwyczajdawkami poszczególnych substancji czynnych, które należy dostosowywać bardziej stopniowo ze

2

względu na większe ryzyko działań niepożądanych. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczegoSumilar u pacjentów w bardzo podeszłym wieku lub wyniszczonych. Osobom w podeszłym wiekumożna podawać zazwyczaj stosowane dawki amlodypiny, zaleca się jednak zachowanie ostrożnościpodczas dostosowywania dawki (patrz punkt 5.2).

Dzieci i młodzież

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu Sumilar u dzieci i młodzieży.Dostępne dane dotyczące ramiprylu i amlodypiny opisane są w punktach 4.8, 5.1, 5.2 i 5.3, jednak nieustalono szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Sumilar należy przyjmować raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub bez posiłku. Kapsułek nie wolno żuć ani rozgryzać.

4.3 Przeciwwskazania

Dotyczące produktu leczniczego Sumilar

- nadwrażliwość na substancje czynne, pochodne dihydropirydyny, inhibitory ACE lub na

którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

Dotyczące ramiprylu

- obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, idiopatyczny lub jako skutek wcześniejszego zastosowania inhibitorów ACE lub antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA));

- pozaustrojowe metody leczenia, w których krew ma kontakt z powierzchniami o ujemnym

ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5);

- znaczne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki;- drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6);

- niedociśnienie lub stan niestabilny hemodynamicznie; - zaburzenia czynności wątroby;

- jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Sumilar z produktami zawierającymi aliskiren jest przeciwwskazane u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego, GFR <60 ml/min/1,73 m2) (patrz punkty 4.5 i 5.1);

- jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan - nie wolno rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartan (patrz także punkty 4.4 i 4.5).

Dotyczące amlodypiny

- ciężkie niedociśnienie;

- wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny);

- zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. zwężenie zastawki aorty znacznego stopnia);- niestabilna hemodynamicznie niewydolność serca po ostrym zawale mięśnia sercowego.

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Dotyczące ramiprylu

Szczególne grupy pacjentów

Ciąża

Nie należy rozpoczynać podawania inhibitorów ACE, takich jak ramipryl, w trakcie ciąży.Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążęnależy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwastosowania w ciąży. W przypadku potwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie

3

inhibitorów ACE i, jeśli jest to wskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkt 4.3 i 4.6).

Pacjenci szczególnie zagrożeni niedociśnieniem

 Pacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteronPacjenci z silnie pobudzonym układem renina-angiotensyna-aldosteron są zagrożeni gwałtownym,znacznym niedociśnieniem i pogorszeniem czynności nerek na skutek hamowania ACE, zwłaszcza,jeśli inhibitor ACE lub towarzyszący diuretyk podaje się po raz pierwszy lub po pierwszymzwiększeniu dawki.

Znaczącą aktywację układu renina-angiotensyna-aldosteron można przewidzieć i w takichprzypadkach niezbędny jest nadzór medyczny, w tym monitorowanie ciśnienia tętniczego, na przykładu pacjentów:

- z ciężkim nadciśnieniem tętniczym;

- z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca;

- z istotnym hemodynamicznie utrudnieniem napełniania lub odpływu z lewej komory serca (np. zwężenie zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej);

- z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej, w przypadku drugiej czynnej nerki;- z niedoborem płynów lub elektrolitów, lub u których takie zaburzenie może wystąpić (w tym u pacjentów stosujących diuretyki);

- z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem;

- poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym lub znieczuleniu ogólnemu środkami

powodującymi niedociśnienie.

Na ogół zaleca się, aby przed leczeniem skorygować odwodnienie, hipowolemię i niedobórelektrolitów (u pacjentów z niewydolnością serca takie postępowanie należy dokładnie rozważyćz powodu ryzyka przeciążenia objętościowego).

 Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Istnieją dowody, iż jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE),antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia,hiperkaliemii oraz zaburzenia czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). W związku z tymnie zaleca się podwójnego blokowania układu RAA poprzez jednoczesne zastosowanie inhibitorówACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1).Jeśli zastosowanie podwójnej blokady układu RAA jest absolutnie konieczne, powinno byćprowadzone wyłącznie pod nadzorem specjalisty, a parametry życiowe pacjenta, takie jak: czynnośćnerek, stężenie elektrolitów oraz ciśnienie krwi powinny być ściśle monitorowane.U pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy stosować jednocześnie inhibitorów ACE orazantagonistów receptora angiotensyny II.

 Pacjenci z przemijającą lub trwałą niewydolnością serca po zawale mięśnia sercowego

 Pacjenci zagrożeni niedokrwieniem serca lub mózgu w przypadku gwałtownego niedociśnienia Rozpoczynanie leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

 Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.

Zabiegi chirurgiczne

Jeśli jest to możliwe, zaleca się zaprzestanie leczenia inhibitorami konwertazy angiotensyny, takimi jak ramipryl, na dzień przed operacją.

Monitorowanie czynności nerek

Czynność nerek należy ocenić przed leczeniem i kontrolować podczas leczenia, korygującdawkowanie na podstawie uzyskanych wyników, zwłaszcza w pierwszych tygodniach stosowania

4

produktu. Szczególnie dokładnego monitorowania wymagają pacjenci z zaburzeniami czynności nerek(patrz punkt 4.2). Podczas leczenia występuje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszczau pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.

Nadwrażliwość (obrzęk naczynioruchowy)

Istnieją doniesienia o wystąpieniu obrzęku naczynioruchowego u pacjentów leczonych inhibitoramiACE, w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACEz racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lubwidlagliptyną może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (np.obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez) (patrz punkt 4.5).Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np.syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną, jeśli pacjent już przyjmuje inhibitorACE.

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego ramipryl należy odstawić.Należy niezwłocznie rozpocząć leczenie ratunkowe, a następnie obserwować pacjenta co najmniej12-24 godziny i wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym i trwałym ustąpieniu objawów.Zgłaszano przypadki obrzęku naczynioruchowego jelit u pacjentów leczonych inhibitorami ACE,w tym ramiprylem (patrz punkt 4.8). U pacjentów tych występują bóle brzucha (z nudnościamii wymiotami lub bez).

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i produktu złożonego zawierającego sakubitryl i walsartanjest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie wolnorozpoczynać leczenia produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan wcześniej niż poupływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki ramiprylu. Nie wolno rozpoczynać leczeniaramiprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu złożonegozawierającego sakubitryl i walsartan (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania

W przypadku hamowania ACE zwiększa się prawdopodobieństwo wystąpienia oraz nasilenie reakcjianafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów, a także na inne alergeny. Przedodczulaniem należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu.

Hiperkaliemia

Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu.Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednaku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, cukrzycą, hipoaldosteronizmem, ostrą niewydolnościąserca, u osób w podeszłym wieku (>70 lat), pacjentów z zaburzeniami, takimi jak odwodnienie,kwasica metaboliczna i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty solikuchennej), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprim lub kotrimoksazol (będącyskojarzeniem trimetoprimu z sulfametoksazolem), heparynę, cyklosporynę, a zwłaszcza antagonistówaldosteronu lub antagonistów receptora angiotensyny II może wystąpić hiperkaliemia. Należyzachować ostrożność podczas stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas i antagonistówreceptora angiotensyny II u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolowaćstężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5).

Neutropenia i (lub) agranulocytoza

Rzadko obserwowano neutropenię i (lub) agranulocytozę, małopłytkowość i niedokrwistość.Donoszono również o przypadkach hamowania czynności szpiku kostnego. Zaleca się monitorowanieliczby leukocytów, aby umożliwić wykrycie leukopenii. Częstsze badania kontrolne należywykonywać

w początkowej fazie leczenia oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, pacjentówz kolagenozami (np. toczeń rumieniowaty układowy lub twardzina) i u wszystkich leczonych innymilekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne

5

Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras.

Podobnie jak inne inhibitory ACE, ramipryl może być mniej skuteczny w obniżaniu ciśnieniatętniczego u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów pozostałych ras, prawdopodobnie z powoduczęstszego występowania nadciśnienia z małą aktywnością reniny w populacji osób rasy czarnejz nadciśnieniem.

Kaszel

Podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano przypadki występowania suchego, uporczywegokaszlu, który ustępuje po przerwaniu leczenia. Kaszel indukowany inhibitorami ACE należy wziąćpod uwagę w diagnostyce różnicowej kaszlu.

Dotyczące amlodypiny

Przełom nadciśnieniowy

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności amlodypiny w leczeniu przełomu nadciśnieniowego.

Niewydolność serca

Należy zachować ostrożność podczas leczenia antagonistami wapnia pacjentów z niewydolnościąserca. W długoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu z udziałem pacjentów z ciężkąniewydolnością serca (stopień III i IV według NYHA) opisywana częstość występowania obrzękupłuc była większa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Należyzachować ostrożność podczas stosowania antagonistów wapnia, w tym amlodypiny u pacjentówz zastoinową niewydolnością serca, gdyż leki te mogą zwiększać ryzyko przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmiertelność.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres półtrwania amlodypiny jest wydłużony,a wartości AUC zwiększone; nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania. W związku z tymleczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najmniejszej zalecanej dawki i zachowywać ostrożność,zarówno na początku leczenia, jak i podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności wątroby konieczne może być wolniejsze zwiększanie dawki i uważna kontrola.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku należy zachować ostrożność podczas zwiększania dawki (patrz punkty 4.2 i 5.2).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek

Amlodypina może być stosowana u tych pacjentów w zwykłych dawkach. Zmiany stężeniaamlodypiny w osoczu nie odzwierciedlają stopnia zaburzenia czynności nerek. Amlodypina nie jestusuwana z organizmu podczas dializy.

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dotyczące ramiprylu

Dane z badania klinicznego wykazały, że podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron(RAA) w wyniku jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptoraangiotensyny II lub aliskirenu jest związana z większą częstością występowania zdarzeńniepożądanych, takich jak: niedociśnienie, hiperkaliemia oraz zaburzenia czynności nerek (w tymostra niewydolność nerek) w porównaniu z zastosowaniem leku z grupy antagonistów układu RAAw monoterapii (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Przeciwwskazane leczenie skojarzone

6

Leczenie pozaustrojowe, w którym krew ma kontakt z powierzchniami o ujemnym ładunkuelektrycznym, takie jak dializa lub hemofiltracja przez niektóre błony wysokoprzepływowe (np.poliakrylonitrylowe) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu - ponieważzwiększają ryzyko wystąpienia ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli takieleczenie jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie błony dializacyjnej innego typu lub lekuprzeciwnadciśnieniowego z innej grupy.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartanjest przeciwwskazane, ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkty 4.3i 4.4).

Leczenie skojarzone wymagające zachowania ostrożności

Leki moczopędne oszczędzające potas, suplementy potasu lub substytuty soli kuchennej zawierające potas

Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj utrzymuje się w zakresie wartości prawidłowych,u niektórych pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędneoszczędzające potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytutysoli kuchennej zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasuw surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekamizwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprimz sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprim działa jak lek moczopędny oszczędzającypotas, taki jak amiloryd. Dlatego nie zaleca się leczenia skojarzonego ramiprylem i wymienionymiwyżej lekami. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawaćz zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.

Cyklosporyna

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i cyklosporyny może wystąpić hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Heparyna

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia. Zalecasię kontrolowanie stężenia potasu w surowicy.

Inne substancje czynne zwiększające stężenie potasu w osoczu (w tym antagoniści angiotensyny II, takrolimus)

Może wystąpić hiperkaliemia, dlatego konieczne jest monitorowanie stężenia potasu w surowicy.

Leki przeciwnadciśnieniowe (np. diuretyki) i inne substancje, które mogą obniżać ciśnienie krwi (np.azotany, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, spożycie dużych ilości alkoholu,baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna): może wystąpić zwiększoneryzyko niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2 dotyczący diuretyków).

Sympatomimetyki wazopresyjne i inne substancje (np. izoproterenol, dobutamina, dopamina,adrenalina), które mogą osłabiać przeciwnadciśnieniowe działanie ramiprylu: zaleca sięmonitorowanie ciśnienia tętniczego.

Allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, któremogą zmieniać morfologię krwi: zwiększone prawdopodobieństwo reakcji hematologicznych (patrzpunkt 4.4).

Sole litu: inhibitory ACE mogą zmniejszać wydalanie litu i w ten sposób nasilać jego toksyczność. Należy monitorować stężenie litu we krwi.

7

Leki przeciwcukrzycowe, w tym insulina: mogą występować objawy hipoglikemii. Należy monitorować stężenie glukozy we krwi.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne i kwas acetylosalicylowy: możliwość osłabieniaprzeciwnadciśnieniowego działania ramiprylu. Ponadto jednoczesne leczenie inhibitorami ACEi NLPZ może prowadzić do zwiększenia ryzyka pogorszenia czynności nerek oraz wystąpieniahiperkaliemii.

Inhibitory mTOR, racekadotryl, wildagliptyna: jednoczesne stosowanie inhibitorów ACEi racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptynymoże prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

Racekadotryl: podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i inhibitorów obojętnejendopeptydazy (NEP), takich jak racekadotryl może wystąpić zwiększone ryzyko obrzękunaczynioruchowego.

Dotyczące amlodypiny

Wpływ innych produktów leczniczych na amlodypinę

Inhibitory CYP3A4: jednoczesne stosowanie amlodypiny i silnych lub umiarkowanych inhibitorówCYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, makrolidy, takie jak erytromycyna lubklarytromycyna; werapamil lub diltiazem) może doprowadzić do istotnego zwiększenia narażeniana amlodypinę. Kliniczne znaczenie tych zmian w farmakokinetyce może być większe u osóbw podeszłym wieku. W związku z tym konieczna może być kontrola kliniczna i modyfikacjadawkowania. Ponieważ klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4, u pacjentów przyjmującychklarytromycynę jednocześnie z amlodypiną zwiększa się ryzyko niedociśnienia. Podczasjednoczesnego stosowania klarytromycyny i amlodypiny zaleca się uważną obserwację pacjentów.

Induktory CYP3A4: Stosowanie amlodypiny jednocześnie ze znanymi induktorami CYP3A4 możezmieniać jej stężenie w osoczu. Dlatego też, zarówno podczas stosowania amlodypiny razemz induktorami CYP3A4, a szczególnie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, zieledziurawca), jak i po jego zakończeniu, należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć koniecznośćmodyfikacji dawki.

Nie należy przyjmować amlodypiny jednocześnie z grejpfrutami lub sokiem grejpfrutowym, gdyżu niektórych pacjentów może to zwiększać biodostępność leku, nasilając działanie obniżająceciśnienie tętnicze.

Dantrolen (we wlewie): U zwierząt obserwowano zakończone zgonem migotanie komór i zapaśćkrążeniową, powiązane z hiperkaliemią po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu dantrolenu.Z powodu ryzyka hiperkaliemii należy unikać podawania antagonistów wapnia, takich jakamlodypina, u pacjentów ze skłonnością do hipertermii złośliwej i leczonych z powodu hipertermiizłośliwej.

Wpływ amlodypiny na inne produkty lecznicze

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny sumuje się z działaniem innych produktów leczniczychobniżających ciśnienie tętnicze.

Takrolimus: Podczas jednoczesnego stosowania z amlodypiną występuje ryzyko zwiększenia stężeniatakrolimusu we krwi. Aby uniknąć toksycznego działania takrolimusu, podczas podawaniaamlodypiny pacjentom leczonym takrolimusem, należy kontrolować stężenie takrolimusu we krwii w razie konieczności dostosować jego dawkę.

Cyklosporyna: Nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną

u zdrowych ochotników lub jakiejkolwiek innej populacji, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu

8

nerki, u których zaobserwowano zmienne zwiększenie stężenia cyklosporyny (przedział 0% - 40%).U pacjentów po przeszczepieniu nerki, stosujących amlodypinę, należy monitorować stężeniecyklosporyny, a w razie konieczności zmniejszyć jej dawkę.

Symwastatyna: Jednoczesne, wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg oraz symwastatynyw dawce 80 mg powodowało zwiększenie stężenia symwastatyny o 77%, w porównaniu do podawaniasymwastatyny w monoterapii. U pacjentów otrzymujących amlodypinę, dawkę symwastatyny należyzmniejszyć do 20 mg na dobę.

W badaniach klinicznych interakcji amlodypina nie wpływała na farmakokinetykę atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny.

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania produktu Sumilar w pierwszym trymestrze ciąży, a jego stosowanie w drugim i trzecim trymestrze jest przeciwwskazane.

Nie zaleca się stosowania produktu Sumilar podczas karmienia piersią.

Ciąża

Dotyczące ramiprylu

Nie zaleca się stosowania inhibitorów ACE w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4).Stosowanie inhibitorów ACE jest przeciwwskazane w drugim i trzecim trymestrze ciąży (patrz punkty

4.3 i 4.4).

Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia nainhibitory ACE podczas pierwszego trymestru ciąży nie są rozstrzygające; jednakże nie możnawykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczeniainhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenieprzeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W przypadkupotwierdzenia ciąży, należy natychmiast przerwać podawanie inhibitorów ACE i, jeśli jest towskazane, należy rozpocząć leczenie alternatywne.

Inhibitory ACE przyjmowane w drugim i trzecim trymestrze ciąży wywierają toksyczne działanie naludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka(niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia) (patrz także punkt 5.3).Jeśli narażenie na inhibitory ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży zaleca się badanieultrasonograficzne czynności nerek i budowy czaszki.

Noworodki, których matki przyjmowały inhibitory ACE, należy ściśle obserwować z powodu ryzyka wystąpienia niedociśnienia, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Dotyczące amlodypiny

Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży.

W badaniach na zwierzętach obserwowano toksyczny wpływ na płodność po podaniu dużych dawek(patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny u kobiet w ciąży jest zalecane jedynie w przypadku, gdy niemożna zastosować innego bezpiecznego leku lub gdy choroba podstawowa wiąże się z większymryzykiem dla matki i płodu.

Karmienie piersią

Dotyczące ramiprylu

Nie zaleca się stosowania ramiprylu podczas karmienia piersią, ponieważ dostępne sąniewystarczające dane odnośnie jego stosowania w tym okresie (patrz punkt 5.2). Zaleca sięstosowanie innych leków, o ustalonym profilu bezpieczeństwa podczas karmienia piersią, zwłaszczajeżeli karmione dziecko jest noworodkiem lub wcześniakiem.

9

Dotyczące amlodypiny

Amlodypina przenika do mleka ludzkiego. Oszacowano, że odsetek dawki, jaki przyjmuje niemowlęod karmiącej go piersią matki, mieści się w przedziale międzykwartylowym od 3% do 7%, przy czymwartość maksymalna wynosi 15%. Wpływ amlodypiny na organizm niemowląt jest nieznany.Decyzję, czy kontynuować lub przerwać karmienie piersią, czy kontynuować lub przerwać podawanieamlodypiny, należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyściz leczenia amlodypiną dla matki.

Płodność

Dotyczące amlodypiny

U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia opisywano odwracalne zmianybiochemiczne w główce plemników. Kliniczne dane na temat potencjalnego wpływu amlodypiny napłodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach stwierdzono niekorzystny wpływ napłodność samców (patrz punkt 5.3).

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Sumilar może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdówi obsługiwania maszyn. Szybkość reakcji może być zaburzona, jeśli u pacjentów występują zawrotygłowy, ból głowy, zmęczenie, znużenie lub nudności. Należy zachować ostrożność, zwłaszcza napoczątku leczenia.

4.8 Działania niepożądane

Działania niepożądane, które zaobserwowano podczas stosowania samego ramiprylu lub samej amlodypiny mogą być potencjalnymi działaniami niepożądanymi dla produktu Sumilar.

Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją:często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzorzadko (<1/10 000), nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Klasyfikacja

układów i

narządów

MedDRA

Zaburzenia krwi

i układu chłonnego

Zaburzenia układu

immunologicznego

Częstość Ramipryl Amlodypina

Niezbyt Eozynofilia

często

Rzadko Zmniejszenie liczby leukocytów (w

tym neutropenia lub agranulocytoza),

zmniejszenie liczby erytrocytów,

zmniejszenie stężenia hemoglobiny,

zmniejszenie liczby płytek

Bardzo

rzadko

Nieznana Niewydolność szpiku kostnego,

pancytopenia, niedokrwistość

hemolityczna

Bardzo

rzadko

Nieznana Reakcje anafilaktyczne lub

rzekomoanafilaktyczne, zwiększenie

miana przeciwciał przeciwjądrowych

Leukopenia,

małopłytkowość

Reakcje

nadwrażliwości

10

Zaburzenia Nieznana Zespół nieadekwatnego wydzielaniaendokrynologiczne wazopresyny (SIADH)Zaburzenia Często Zwiększenie stężenia potasu we krwimetabolizmu Niezbyt Anoreksja, zmniejszenie apetytui odżywiania często

Bardzo Hiperglikemiarzadko

Nieznana Zmniejszenie stężenia sodu we krwiZaburzenia Niezbyt Obniżenie nastroju, lęk, nerwowość, Bezsenność, zmianypsychiczne często niepokój ruchowy, zaburzenia snu w nastroju (w tym lęk), tym senność depresja

Rzadko Stan splątania Splątanie Nieznana Zaburzenia uwagi

Zaburzenia układu Często Ból głowy, zawroty głowy Senność, zawrotynerwowego pochodzenia ośrodkowego głowy, ból głowy (zwłaszcza na

początku leczenia) Niezbyt Zawroty głowy pochodzenia Omdlenia, drżenie,często błędnikowego, parestezja, brak czucia zaburzenia smaku, smaku, zaburzenia smaku niedoczulica, parestezja

Rzadko Drżenie, zaburzenia równowagi

Bardzo Wzmożone napięcierzadko mięśniowe, neuropatie obwodowe.

W wyjątkowych przypadkach odnotowano zespół pozapiramidowy.

Nieznana Niedokrwienie mózgu, w tym udar Zaburzenia niedokrwienny i przemijający napad pozapiramidowe niedokrwienny, zaburzenia

sprawności psychoruchowej, uczucie pieczenia, zaburzenia węchu

Zaburzenia oka Niezbyt Zaburzenia widzenia, w tym Zaburzenia widzenia, często niewyraźne widzenie w tym podwójne widzenie

Rzadko Zapalenie spojówek

Zaburzenia ucha Niezbyt Szumy uszne i błędnika często

Rzadko Zaburzenia słuchu, szumy uszneZaburzenia serca Często Kołatanie serca Niezbyt Niedokrwienie mięśnia sercowego, w często tym dławica piersiowa lub zawał

mięśnia sercowego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, obrzęki obwodowe

Bardzo Zawał mięśniarzadko sercowego, arytmia (w tym bradykardia,

częstoskurcz komorowy i migotanie przedsionków)

11

Zaburzenia

naczyniowe

Zaburzenia układu

oddechowego,

klatki piersiowej i

śródpiersia

Zaburzenia żołądka

i jelit

Często Niedociśnienie, niedociśnienie

ortostatyczne, omdlenie

Niezbyt Nagłe zaczerwienienie, zwłaszcza

często twarzy

Rzadko Zwężenie naczyń, hipoperfuzja,

zapalenie naczyń

Bardzo

rzadko

Nieznana Objaw Raynauda

Często Nieproduktywny, drażniący kaszel,

zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok

przynosowych, duszność

Niezbyt Skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie

często astmy, przekrwienie błony śluzowej

nosa

Bardzo

rzadko

Często Zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia

trawienia, dyskomfort w jamie

brzusznej, niestrawność, biegunka,

nudności, wymioty

Niezbyt Zapalenie trzustki (donoszono o

często wyjątkowo rzadkich przypadkach

zgonu pacjentów leczonych

inhibitorami ACE), zwiększenie

aktywności enzymów trzustkowych,

obrzęk naczynioruchowy jelita

cienkiego, ból w nadbrzuszu w tym

nieżyt żołądka, zaparcie, suchość

błony śluzowej jamy ustnej

Rzadko Zapalenie języka

Bardzo

rzadko

Uderzenia gorąca

Niedociśnienie

Zapalenie naczyń

Duszność, zapalenie

błony śluzowej nosa

Kaszel

Ból brzucha, nudności

Wymioty,

niestrawność, zmiany

rytmu wypróżnień (w

tym biegunka i

zaparcie), suchość w

jamie ustnej

Zapalenie trzustki,

nieżyt żołądka, rozrost

dziąseł

Zaburzenia wątroby

i dróg żółciowych

Nieznana Aftowe zapalenie jamy ustnej

Niezbyt Zwiększenie aktywności enzymów

często wątrobowych i (lub) zwiększenie

stężenia bilirubiny sprzężonej

Rzadko Żółtaczka cholestatyczna,

uszkodzenie hepatocytów

Bardzo

rzadko

Zapalenie wątroby,

żółtaczka, zwiększenie

aktywności enzymów

wątrobowych

(w większości z

cholestazą)

Zaburzenia skóry

i tkanki podskórnej

Nieznana Ostra niewydolność wątroby,

zapalenie wątroby cholestatyczne lub

cytolityczne (bardzo rzadko

zakończone zgonem)

Często Wysypka, zwłaszcza plamisto-

grudkowa

Niezbyt Obrzęk naczynioruchowy -

często niedrożność dróg oddechowych w

Łysienie, plamica,

przebarwienia skóry,

12

wyniku obrzęku naczynioruchowego

może w wyjątkowych przypadkach

doprowadzić do zgonu; świąd,

nadmierna potliwość

Rzadko Złuszczające zapalenie skóry,

pokrzywka, onycholiza (oddzielenie

się płytki paznokcia od łożyska)

nadmierna potliwość,

świąd, wysypka,

wykwit skórny,

pokrzywka

Zaburzenia

mięśniowo-

szkieletowe i tkanki

łącznej

Zaburzenia nerek

i dróg moczowych

Zaburzenia układu

rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne

i stany w miejscu

podania

Badania

diagnostyczne

Bardzo Nadwrażliwość na światło Obrzęk

rzadko naczynioruchowy,

rumień

wielopostaciowy,

złuszczające zapalenie

skóry, zespół

Stevensa- Johnsona,

obrzęk Quinckego,

nadwrażliwość na

światło

Nieznana Toksyczne martwicze oddzielanie się Toksyczne martwicze

naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, oddzielanie się

rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, naskórka

zaostrzenie łuszczycy, złuszczające

zapalenie skóry, pęcherzykowata lub

liszajowata osutka skórna lub błon

śluzowych, łysienie

Często Kurcze mięśni, ból mięśni Obrzęk okolicy kostek

Niezbyt Ból stawów Ból stawów, ból

często mięśni, kurcze mięśni,

ból pleców

Niezbyt Zaburzenia czynności nerek, w tym Zaburzenia oddawania

często ostra niewydolność nerek, moczu, oddawanie

zwiększenie diurezy, nasilenie moczu w nocy,

wcześniej występującego zwiększenie

białkomoczu, zwiększenie stężenia częstotliwości

mocznika i kreatyniny we krwi oddawania moczu

Niezbyt Przemijające zaburzenia wzwodu, Impotencja,

często obniżenie libido ginekomastia

Nieznana Ginekomastia

Często Ból w klatce piersiowej, zmęczenie Obrzęk, zmęczenie

Niezbyt Gorączka Ból w klatce

często piersiowej, astenia,

ból, złe samopoczucie

Rzadko Astenia

Niezbyt Zwiększenie masy

często ciała, zmniejszenie

masy ciała

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania ramiprylu monitorowano w trakcie dwóch badań klinicznych z udziałem325 dzieci i młodzieży w wieku 2-16 lat. Chociaż charakter i ciężkość występujących działańniepożądanych jest podobna do występujących u osób dorosłych, częstość następujących działańniepożądanych jest większa u dzieci:

- tachykardia, przekrwienie błony śluzowej nosa, zapalenie błony śluzowej nosa występowały

często (tj. ≥1/100 do <1/10) u dzieci i niezbyt często (tj. ≥1/1000 do <1/100) u osób dorosłych;

13

- zapalenie spojówek występowało często (tj. ≥1/100 do <1/10) u dzieci, podczas gdy u osób

dorosłych występowało rzadko (tj. ≥1/10 000 do <1/1000);

- drżenie i pokrzywka występowały niezbyt często (tj. ≥1/1000 do <1/100) u dzieci, podczas gdy

u osób dorosłych występowało rzadko (tj. ≥1/10 000 do <1/1000).

Ogólny profil bezpieczeństwa dla ramiprylu u dzieci nie różni się istotnie od profilu bezpieczeństwau dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszaćwszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu MonitorowaniaNiepożądanych Działań Produktów Leczniczych

Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, e-mail:

[email protected]

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9 Przedawkowanie

Dotyczące ramiprylu

Objawami przedawkowania inhibitorów ACE mogą być między innymi: nadmierne rozszerzenienaczyń obwodowych (z wyraźnym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia, zaburzeniaelektrolitowe i niewydolność nerek. Należy monitorować stan pacjenta oraz zastosować leczenieobjawowe i wspomagające. Zalecane postępowanie to usunięcie produktu z przewodu pokarmowego(wywołanie wymiotów, płukanie żołądka, podanie środków adsorbujących) i przywrócenie stabilnościhemodynamicznej, w tym podanie agonistów receptorów α1-adrenergicznych lub angiotensyny II(amidu angiotensyny). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwanyz krążenia ogólnego za pomocą hemodializy.

Dotyczące amlodypiny

Doświadczenie z zamierzonym przedawkowaniem u ludzi jest ograniczone.

Objawy:

Dostępne dane sugerują, że znaczne przedawkowanie amlodypiny powoduje nadmierne rozszerzenienaczyń obwodowych i prawdopodobną odruchową tachykardię. Odnotowano przypadek znacznegoi prawdopodobnie długotrwałego obniżenia ciśnienia układowego, przebiegającego ze wstrząsemzakończonym zgonem.

Leczenie:

Klinicznie istotne niedociśnienie, spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymagaintensywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, które obejmujemonitorowanie czynności serca i oddychania, uniesienie kończyn oraz kontrolę objętości płynówkrążących i ilości wydalanego moczu.

Pomocne w przywracaniu prawidłowego napięcia naczyń krwionośnych i ciśnienia tętniczego mogąbyć leki obkurczające naczynia krwionośne, pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do ichstosowania. Dożylne podanie glukonianu wapnia może pomóc w zniesieniu blokującego wpływuamlodypiny na kanały wapniowe.

W niektórych przypadkach skuteczne może być wykonanie płukania żołądka. Podanie węglaaktywnego zdrowym ochotnikom do 2 godzin po zażyciu amlodypiny (w dawce 10 mg), prowadziłodo znaczącego zmniejszenia wchłaniania amlodypiny.

14

Ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami osocza, dializa nie wydaje się skuteczną metodą usuwania jej z organizmu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1 Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: preparaty złożone zawierające inhibitory konwertazy angiotensynyi antagonistów wapnia, kod ATC: C09BB07

Ramipryl

Ramiprylat, czynny metabolit proleku - ramiprylu, hamuje enzym dipeptydylokarboksypeptydazęI (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankachkonwersję angiotensyny I do angiotensyny II, aktywnej substancji obkurczającej naczynia, a takżekatalizuje rozpad bradykininy, aktywnej substancji rozszerzającej naczynia. Zmniejszone powstawanieangiotensyny II i zahamowanie rozpadu bradykininy prowadzą do rozszerzenia naczyń.

W związku z tym, że angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powodujezmniejszenie wydzielania aldosteronu. Zazwyczaj reakcja na monoterapię inhibitorem ACE bywasłabsza u pacjentów rasy czarnej (afro-karaibskiej) z nadciśnieniem tętniczym (populacja pacjentówz nadciśnieniem i zazwyczaj małą aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras.

Podanie ramiprylu powoduje wyraźne zmniejszenie obwodowego oporu tętniczego. Na ogół nie maistotnych zmian nerkowego przepływu osocza ani szybkości przesączania kłębuszkowego. Podanieramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia zarówno w pozycjileżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca.

U większości pacjentów początek działania obniżającego ciśnienie pojedynczej dawki ramiprylu stajesię widoczny po upływie 1-2 godzin od podania doustnego. Maksymalne działanie po podaniupojedynczej dawki doustnej występuje zwykle po 3-6 godzinach po zastosowaniu leku. Działanieobniżające ciśnienie utrzymuje się zazwyczaj przez 24 godziny.

Maksymalne działanie obniżające ciśnienie podczas ciągłego leczenia ramiprylem jest na ogółosiągane po 3-4 tygodniach. Wykazano stałość działania przeciwnadciśnieniowego w leczeniudługoterminowym, trwającym 2 lata.

Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego.

Przeprowadzono badanie kontrolowane placebo (badanie HOPE, ang. Heart Outcomes PreventionEvaluation), w którym dołączano ramipryl do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów. Dobadania włączano pacjentów ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, zarównopacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udarlub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie), jak i pacjentów z cukrzycą i przynajmniej jednymdodatkowym czynnikiem ryzyka (udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze,zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego, zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL lub paleniepapierosów).

W badaniu wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie zmniejsza częstość występowania zawałówmięśnia sercowego, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów, osobno i łącznie (pierwotnezłożone punkty końcowe).

Badanie HOPE: Główne wyniki

Ramipryl Placebo Ryzyko względne

(95% przedział

ufności)

% %

Wszyscy pacjenci N = 4645 N = 4652

P

Pierwotne złożone punkty

końcowe

14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,001

15

Zawał mięśnia sercowego 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,001

Zgon z przyczyn

sercowo-naczyniowych

6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,001

Udar mózgu 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,001

Drugorzędowe punkty końcowe

Zgon ze wszystkich przyczyn 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,005

Konieczność rewaskularyzacji 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,002

Hospitalizacja z powodu

niestabilnej dławicy piersiowej

12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS

Hospitalizacja z powodu

niewydolności serca

3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,25

Powikłania związane z

cukrzycą

6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,03

W badaniu MICRO-HOPE oceniano wynik włączenia ramiprylu w dawce 10 mg do aktualnegoschematu leczenia w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥ 55 lat (bez górnej granicywieku), z przewagą chorych z cukrzycą typu 2 (oraz co najmniej jednym innym czynnikiem ryzykasercowo-naczyniowego) z prawidłowym ciśnieniem lub nadciśnieniem tętniczym. Analiza pierwotnawykazała, że u 117 (6,5%) chorych otrzymujących ramipryl i u 149 (8,4%) chorych otrzymującychplacebo wystąpiła jawna nefropatia, co odpowiada zmniejszeniu ryzyka względnego o 24% (RRR24%); 95% CI [3-40], p = 0,027.

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ang.ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VANEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanieinhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.

Badanie ONTARGET było przeprowadzone z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi,udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych.

Badanie VA NEPHRON-D było przeprowadzone z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 orazz nefropatią cukrzycową.

Badania te wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i (lub) wynikiw zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, podczas gdy zaobserwowanozwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia, w porównaniuz monoterapią.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, przytoczonewyniki również mają znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptoraangiotensyny II.

Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACEoraz antagonistów receptora angiotensyny II.

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and RenalDisease Endpoints) było zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu dostandardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentówz cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz (lub) z chorobą układu sercowo-naczyniowego.Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskirenw odniesieniu do grupy placebo. W grupie otrzymującej aliskiren odnotowano również częstszewystępowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia,niedociśnienie i niewydolność nerek) względem grupy placebo.

Amlodypina

16

Amlodypina jest antagonistą wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (powolny inhibitor kanałuwapniowego lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia dokomórek mięśnia serca i mięśni gładkich naczyń.

Mechanizm hipotensyjnego działania amlodypiny polega na bezpośrednim działaniu rozkurczającymmięśnie gładkie naczyń. Nie ustalono, w jakim dokładnie mechanizmie amlodypina łagodzi objawydławicy piersiowej, ale zmniejsza następstwa niedokrwienia w wyniku następujących dwóchsposobów działania:

- amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe i w ten sposób zmniejsza całkowity opór obwodowy (obciążenie następcze), który musi pokonać mięsień serca. Zważywszy na to, że częstość pracy serca nie ulega zmianie, takie odciążenie serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i zapotrzebowanie mięśnia serca na tlen.

- prawdopodobnie mechanizm działania amlodypiny polega również na rozszerzaniu głównych tętnic wieńcowych i tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarze prawidłowego ukrwienia jak i w obszarze niedokrwienia. Rozszerzenie naczyń zwiększa dopływ tlenu do mięśnia serca u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica odmienna lub dławica Prinzmetala).

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie leku raz na dobę zapewnia istotne klinicznieobniżenie ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej przez okres 24 godzin. Z uwagi na powolnypoczątek działania leku, po podaniu amlodypiny nie występuje nagłe niedociśnienie.

U pacjentów z dławicą podawanie amlodypiny raz na dobę wydłuża całkowity czas wysiłku, czas dowystąpienia objawów dławicowych i czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz zmniejsza częstośćwystępowania napadów dławicowych i konieczność stosowania glicerolu triazotanu.

Stosowanie amlodypiny nie wiąże się z niekorzystnymi działaniami metabolicznymi ani ze zmianamistężenia lipidów. Amlodypina może być stosowana u pacjentów z astmą, cukrzycą i dną moczanową.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne i kontrolowane badania kliniczne z oceną wysiłku u pacjentówz niewydolnością serca klasy II-IV wg NYHA wykazały, że amlodypina nie powoduje pogorszeniastanu klinicznego, co oceniano na podstawie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komoryi objawów klinicznych.

Kontrolowane placebo badanie (PRAISE) zaprojektowane w celu oceny pacjentów z niewydolnościąserca klasy III-IV wg NYHA otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory ACE wykazało,że amlodypina nie zwiększa ryzyka śmiertelności ani ryzyka ocenianych łącznie śmiertelnościi chorobowości związanych z niewydolnością serca.

W przedłużonej obserwacji, w długoterminowym kontrolowanym placebo badaniu (PRAISE-2),u pacjentów z niewydolnością serca klasy III-IV wg NYHA bez objawów klinicznych i bezobiektywnych cech sugerujących lub świadczących o obecności choroby niedokrwiennej serca,leczonych stałymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych,amlodypina nie miała wpływu na całkowitą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. W tejsamej populacji stosowanie amlodypiny wiązało się ze zwiększeniem częstości obrzęku płuc.

Leczenie zapobiegające zawałowi serca (ALLHAT)

Randomizowane, podwójnie zaślepione badanie oceniające zachorowalność i śmiertelność, nazwanebadaniem ALLHAT (ang. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart AttackTrial) zostało przeprowadzone w celu porównania nowszych terapii farmakologicznych: amlodypinyw dawce 2,5-10 mg na dobę (antagonista wapnia) lub lizynoprylu w dawce 10-40 mg na dobę(inhibitor ACE) jako terapii pierwszego rzutu z leczeniem diuretykiem tiazydowym chlorotalidonemw dawce 12,5-25 mg na dobę, w łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniu tętniczym.Randomizacją objęto łącznie 33 357 osób z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55 lub więcej lat,których obserwowano średnio przez 4,9 lat. Pacjenci mieli co najmniej 1 dodatkowy czynnik ryzykarozwoju choroby wieńcowej, taki jak: przebyty zawał serca lub udar mózgu >6 miesięcy przedwłączeniem do badania, inna udokumentowana choroba układu sercowo-naczyniowego na tlemiażdżycy (w sumie 51,5%), cukrzyca typu 2 (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl (11,6%)lub przerost lewej komory rozpoznany na podstawie elektrokardiogramu lub echokardiografii (20,9%),palenie papierosów (21,9%).

17

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był łącznie oceniany zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnejróżnicy pod względem występowania pierwszorzędowego punktu końcowego między terapią opartąna amlodypinie a terapią opartą na chlorotalidonie: ryzyko względne (relative risk; RR) 0,98, 95% CI[0,90-1,07], p=0,65. Spośród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowanianiewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotniewiększa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%,RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie stwierdzono jednak istotnej różnicy w śmiertelnościogólnej między grupami stosującymi amlodypinę i chlorotalidon, RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Dzieci i młodzież

Dotyczące ramiprylu

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z udziałem 244 dzieciz nadciśnieniem (73% z nadciśnieniem pierwotnym), w wieku od 6 do 16 lat, pacjenci otrzymywalizarówno małe, średnie jak i duże dawki ramiprylu w celu osiągnięcia stężeń ramiprylatu w osoczuodpowiadających zakresowi dawek dla dorosłych 1,25 mg, 5 mg i 20 mg w zależności od masy ciała.Po 4 tygodniach nie osiągnięto końcowego punktu badania, jakim było zmniejszenie ciśnieniaskurczowego krwi, natomiast ramipryl w największej dawce zmniejszył ciśnienie rozkurczowe krwi.Zarówno średnie jak i duże dawki ramiprylu znacząco zmniejszały skurczowe i rozkurczowe ciśnieniekrwi u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.

Tego działania nie zaobserwowano w czasie stopniowego zwiększania dawki ramipryluw 4-tygodniowym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, przerwanym badaniu z udziałem218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym), gdzie zaobserwowanoniewielki efekt z odbicia zarówno dla ciśnienia skurczowego krwi jak i rozkurczowego, lecz nie był tostatystycznie istotny powrót do stanu początkowego dla wszystkich trzech badanych dawek, małejdawki (0,625 mg-2,5 mg), średniej dawki (2,5 mg-10 mg), dużej dawki (5 mg-20 mg) ramipryluzależnie od masy ciała. U dzieci i młodzieży ramipryl nie wykazuje liniowej charakterystykiodpowiedzi w zależności od podanej dawki.

Dotyczące amlodypiny

W badaniu obejmującym 268 dzieci w wieku 6-17 lat z nadciśnieniem tętniczym, w większościprzypadków wtórnym, porównanie amlodypiny w dawce 2,5 mg i 5 mg z placebo wykazało, że obiedawki obniżają skurczowe ciśnienie tętnicze znacząco skuteczniej niż placebo. Różnica między tymidwiema dawkami nie była istotna statystycznie.

Nie badano odległego wpływu amlodypiny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nie ustalonorównież, jaka jest odległa skuteczność amlodypiny leczonych dzieci w aspekcie zmniejszaniachorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej w życiu dorosłym.

5.2 Właściwości farmakokinetyczne

Ramipryl

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ramipryl szybko się wchłania z przewodu pokarmowego i w ciągu godzinyosiąga maksymalne stężenie w osoczu. Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, żewskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56%, spożycie pokarmu nie miało znaczącego wpływu nawchłanianie. Biodostępność aktywnego metabolitu, ramiprylatu, po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mgramiprylu wynosi 45%.

Ramiprylat, jedyny aktywny metabolit ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu 2-4 godzinypo przyjęciu ramiprylu. Stan stacjonarny w osoczu po podawaniu raz na dobę zwykłych dawekramiprylu występuje po około czterech dobach leczenia.

Dystrybucja

Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza.

18

Metabolizm

Ramipryl jest niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, reszta do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Eliminacja

Metabolity ulegają wydaleniu głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu obniża się w sposóbwielofazowy. Z powodu silnego, wysycającego miejsca wiązania z ACE i powolnej dysocjacjipołączenia z enzymem, ramiprylat cechuje wydłużona faza końcowej eliminacji przy bardzo małychstężeniach w osoczu.

Stwierdzono, że po wielu dniach dawkowania ramiprylu raz na dobę, aktywny okres półtrwaniaramiprylatu wynosi 13-17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek:1,25-2,5 mg. Różnica ta wiąże się z pojemnością saturacji enzymu dla wiązania ramiprylatu.Karmienie piersią:

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej wynoszącej 10 mg ramiprylu nie wykrywa się jego stężenia w mleku matki. Jednak nieznany jest skutek po podaniu dawek wielokrotnych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2)

Nerkowe wydalanie ramiprylatu jest obniżone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Klirensnerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Skutkuje to podwyższeniem stężeniaramiprylatu w osoczu, które obniża się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2)

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu spowalnia sięna skutek obniżenia aktywności esteraz wątrobowych, w wyniku czego stężenie ramiprylu w osoczuwzrasta. Maksymalne stężenia ramiprylatu u tych pacjentów nie różnią się jednak od występującychu osób z prawidłową czynnością wątroby.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę ramiprylu badano u 30 dzieci z nadciśnieniem w wieku 2-16 lat, o masie ciała>10 kg. Po podaniu dawek od 0,05 mg do 0,2 mg/kg ramipryl był szybko i intensywniemetabolizowany do ramiprylatu. Maksymalne stężenia ramiprylatu w osoczu występowały w ciągu2-3 godzin. Klirens ramiprylatu był ściśle związany z masą ciała (p<0,01) i dawką (p<0,001). Klirensi objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w każdej z grup otrzymujących różnedawki.

Całkowite narażenie na lek u dzieci otrzymujących dawkę 0,05 mg/kg mc. było porównywalne donarażenia u dorosłych leczonych ramiprylem w dawce 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg mc. u dziecipowodowała całkowite narażenie na lek większe niż podanie maksymalnej zalecanej dawki dobowej10 mg osobom dorosłym.

Amlodypina

Wchłanianie

Po doustnym podaniu amlodypina dobrze się wchłania i osiąga maksymalne stężenia w osoczu między

6. a 12. godziną od podania. Szacuje się, że całkowita biodostępność amlodypiny wynosi od 64 do80%. Na biodostępność amlodypiny nie wpływa obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym.

Dystrybucja

Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Około 97% amlodypiny obecnej w krążeniu jest związana z białkami osocza. Stan stacjonarny w osoczu występuje po 7-8 dobach leczenia.

Metabolizm i eliminacja

Amlodypina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie do nieaktywnych metabolitów, przy czym10% związku macierzystego i 60% metabolitów jest wydalanych z moczem. Eliminacja z osocza jestdwufazowa, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 30-50 godzin.

19

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością wątroby

Istnieją bardzo ograniczone dane na temat podawania amlodypiny u chorych z zaburzeniem czynnościwątroby. Pacjenci z niewydolnością wątroby mają zmniejszony klirens amlodypiny, czego efektemjest wydłużony okres półtrwania i zwiększone AUC o około 40-60%.

Pacjenci w podeszłym wieku

Czas niezbędny do osiągnięcia maksymalnych stężeń amlodypiny w osoczu jest podobny u osóbw podeszłym wieku i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny jest naogół mniejszy, co prowadzi do wzrostu AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji.Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinowąniewydolnością serca były zgodne z oczekiwaniami dla badanej grupy wiekowej.

Dzieci i młodzież

Przeprowadzono populacyjne badanie farmakokinetyczne w grupie 74 dzieci z nadciśnieniemtętniczym w wieku od 1 do 17 lat (z 34 pacjentami w wieku od 6 do 12 lat i 28 pacjentami w wieku od13 do 17 lat), leczonych amlodypiną w dawce od 1,25 do 20 mg, podawanej raz lub dwa razydziennie. U dzieci w wieku 6-12 lat i u młodzieży w wieku 13-17 lat typowy klirens po podaniudoustnym (CL/F) wynosił odpowiednio 22,5 i 27,4 l/godz. u chłopców i 16,4 i 21,3 l/godz.u dziewcząt. Obserwowano dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie ekspozycji. Dane dotyczącedzieci poniżej 6 lat są ograniczone.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dotyczące ramiprylu

Doustne podawanie ramiprylu nie wykazywało ostrej toksyczności u gryzoni i psów.Badania skutków długotrwałego podawania doustnego ramiprylu zostały przeprowadzone naszczurach, psach i małpach. Zmiany w stężeniu elektrolitów w osoczu i zmiany w obrazie krwiwystąpiły u wszystkich trzech gatunków. Farmakodynamiczne działanie ramiprylu było widocznew znaczącym powiększeniu się aparatu przykłębuszkowego u psa i małpy po podaniu dawki250 mg/kg na dobę. Szczury, psy i małpy tolerowały dawki dobowe wynoszące odpowiednio2, 2,5 i 8 mg/kg na dobę bez żadnych działań niepożądanych.

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach, królikach i małpach niewykazały działania teratogennego. Zarówno u samców, jak i u samic szczura nie stwierdzonozaburzeń płodności.

Podawanie ramiprylu samicom szczura w okresie płodowym i laktacji w dawkach 50 mg/kg mc. nadobę i większych spowodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczeknerkowych) u potomstwa.

Szeroko zakrojone badania mutagenności przeprowadzone przy użyciu kilku systemów badawczychnie wykazały mutagennego lub genotoksycznego działania ramiprylu. U bardzo młodych szczurów popodaniu pojedynczych dawek ramiprylu obserwowano nieodwracalne uszkodzenie nerek.

Dotyczące amlodypiny

Toksyczność reprodukcyjna

Badania dotyczące reprodukcji u szczurów i myszy wykazywały opóźnienie terminu porodu,wydłużenie czasu porodu i zmniejszenie przeżycia potomstwa przy dawkach około 50 razy większychniż maksymalne dawki zalecane u ludzi w przeliczeniu na mg/kg.

Zaburzenia płodności

Nie stwierdzano wpływu leku na płodność u szczurów leczonych amlodypiną (przez 64 dni przedparzeniem w przypadku samców i przez 14 dni przed parzeniem w przypadku samic) w dawkach do10 mg/kg na dobę (czyli w dawkach 8 razy większych* od maksymalnej zalecanej dawki u ludziwynoszącej 10 mg, licząc w mg/m2). W innym badaniu prowadzonym u szczurów, w którym samcomszczura przez 30 dni podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej z dawką stosowaną

20

u ludzi, w przeliczeniu na mg/kg, stwierdzono zmniejszone stężenia hormonu folikulotropowegoi testosteronu w osoczu oraz zmniejszenie gęstości nasienia i liczby dojrzałych spermatyd orazkomórek Sertoliego.

Rakotwórczość, mutageneza

U szczurów i myszy otrzymujących amlodypinę w diecie przez okres 2 lat, w stężeniachodpowiadających dawce dobowej 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg mc., nie uzyskano dowodów na działanierakotwórcze. Największa dawka (w przypadku myszy podobna, a w przypadku szczurów dwa* razywiększa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg w przeliczeniu na mg/m2) była zbliżona domaksymalnej tolerowanej dawki u myszy, ale nie u szczurów.

Badania mutagenności nie wykazały żadnych efektów działania leku ani na poziomie genów, ani na poziomie chromosomów.

*Uwzględniając masę ciała pacjenta wynoszącą 50 kg.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1 Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaHypromeloza Krospowidon (typ B)Glicerolu dibehenian

Osłonka kapsułki:

Sumilar, 5 mg + 5 mg, Sumilar, 10 mg + 10 mg:wieczko: Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)Indygotyna (E 132)korpus: Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)Indygotyna (E 132)

Sumilar, 5 mg + 10 mg:wieczko: Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)Indygotyna (E 132)korpus: Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

Sumilar, 10 mg + 5 mg:wieczko: Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)korpus: Żelatyna

Tytanu dwutlenek (E 171)

21

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

2 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Blister Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku.Opakowanie zawiera 30, 60 lub 90 kapsułek twardych.

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do

stosowania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA

DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 106250 Kundl, Austria

8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

Sumilar, 5 mg + 5 mgPozwolenie nr

Sumilar, 5 mg + 10 mgPozwolenie nr

Sumilar, 10 mg + 5 mgPozwolenie nr

Sumilar, 10 mg + 10 mgPozwolenie nr

9. DATA WYDANIA PIERWSZEGO POZWOLENIA NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU

I DATA PRZEDŁUŻENIA POZWOLENIA

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu:

22

10. DATA ZATWIERDZENIA LUB CZĘŚCIOWEJ ZMIANY TEKSTU

CHARAKTERYSTYKI PRODUKTU LECZNICZEGO

23